胡椒酸己二胺的合成及工藝研究

胡椒己二胺是一種重要的精細(xì)化工原料，也是合成許多具有生物活性化合物的重要中間體[1]。自然界中含胡椒基的化合物很多具有生物活性[2]，如胡椒堿、胡椒酸酯、胡椒丁醚等。近來(lái)的研究表明，胡椒堿及其衍生物的有機(jī)化合物或胡椒酸酯化合物都有生物活性，其胡椒堿降血脂作用[8]。

關(guān)于胡椒己二酰胺的合成方法，文獻(xiàn)報(bào)道不多，吳勇等以胡椒酸酯原料合成了胡椒酰胺[8]，本文首次以胡椒堿原料三步反應(yīng)得到胡椒己二胺，在小型實(shí)驗(yàn)規(guī)模50～100倍的中試放大，確定了胡椒酸己二胺的工藝路線(xiàn)，調(diào)整了各步最佳工藝條件，并解決了實(shí)驗(yàn)室中所不能解決或發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題、該合成方法溫和，是一條綠色環(huán)保的合成方法，反應(yīng)路線(xiàn)如下：

1． 實(shí)驗(yàn)

1.1 儀器和試劑

反應(yīng)釜 S212-5L型、上海標(biāo)和儀器有限公司;恒溫水油浴鍋 GYY-5 型  、上海標(biāo)和儀器有限公司;低溫冷卻循環(huán)泵DLSD-5/30型 、精密鼓風(fēng)干燥箱 BAO-35A 型、上海市施都凱儀器設(shè)備有限公司;循環(huán)水式多用真空泵 SHB-III型；精密增力電動(dòng)攪拌器  JJ-1型 、北京光明醫(yī)療儀器廠(chǎng);數(shù)字熔點(diǎn)儀 WRS-1B型 、上海精密科學(xué)儀器有限公司;元素分析及紅外光譜由本校分析測(cè)試中心測(cè)試，1HNMR; 13CNMR 由北京BRUKER公司測(cè)試中心測(cè)試。

試劑：無(wú)水乙醇、 無(wú)水甲醇、正己烷、乙酸乙酯、金屬鈉、胡椒堿、1，6-己

1.2 胡椒酸己二胺合成的正交實(shí)驗(yàn)

工藝條件篩選涉及的因素（直接影響評(píng)價(jià)指標(biāo)的因子）和水平（每個(gè)因素所取值的個(gè)數(shù)）較多[3]。根據(jù)多、快、好、省原則，選擇恰當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)方法，使之能減少試驗(yàn)次數(shù)，提高效率，節(jié)約時(shí)間和經(jīng)費(fèi)，而且能得到準(zhǔn)確的結(jié)論和最佳工藝條件。目前最常用的篩選方法有三種，即全面實(shí)驗(yàn)法（又稱(chēng)單因素篩選）、正交試驗(yàn)法、均勻設(shè)計(jì)[3]。其中全面實(shí)驗(yàn)法的試驗(yàn)次數(shù)較多，試驗(yàn)次數(shù)N=r q s次（s為因素個(gè)數(shù)，q為水平個(gè)數(shù)，r為實(shí)驗(yàn)重復(fù)次數(shù)）。如有3個(gè)因素，每個(gè)因素有4個(gè)水平，實(shí)驗(yàn)次數(shù)最少34=81。這樣多的實(shí)驗(yàn)次數(shù)，需要消耗大量的人力、物力、財(cái)力及時(shí)間所以因所較多的實(shí)驗(yàn)一般不采取此方法。均勻設(shè)計(jì)法只考慮試驗(yàn)點(diǎn)在試驗(yàn)范圍內(nèi)充分“均勻分散”而忽略“整齊可比”性。它為多因素、多水平的實(shí)驗(yàn)提供了一種試驗(yàn)次數(shù)比較少的涉及方法。試驗(yàn)次數(shù)N=rq三因素四水平的試驗(yàn)，僅作4次實(shí)驗(yàn)即可。正交實(shí)驗(yàn)法是根據(jù)組合理論，按一定規(guī)律構(gòu)造正交表用來(lái)安排多因所試驗(yàn)的方法。正交實(shí)驗(yàn)所需作的實(shí)驗(yàn)次數(shù)，較全面試驗(yàn)少得多。采用正交實(shí)驗(yàn)法應(yīng)首先根據(jù)試驗(yàn)本身需篩選的因素、水平，選擇好正交表頭和相對(duì)應(yīng)的正交實(shí)驗(yàn)表。在多次制備胡椒酸的實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)影響產(chǎn)率的主要因素為；甲醇用量、鈉用量和己二胺。如表1-2所示為制備胡椒酸己二胺L9（34）因素水平表和表頭設(shè)計(jì)。

2.結(jié)果和分析

2.1胡椒酸己二胺的微型正交試驗(yàn)

表1-1正交試驗(yàn)的因素水平表

水平	因素
	甲醇用量A（ml）	鈉的用量B（g）	己二胺用量C（ml）
1 2 3	25 50 100	0.075 0.105 0.15	5.5 11 22

以參加反應(yīng)的胡椒酸 1.500g為基礎(chǔ)，甲醇為無(wú)水甲醇，反應(yīng)時(shí)間為48小時(shí)，

其中各因素的三水平根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果所設(shè)計(jì)。

表1-2正交試驗(yàn)L9（34）設(shè)計(jì)表及結(jié)果

試驗(yàn)號(hào)	因素			評(píng)價(jià)指標(biāo)
	A	B	C	粗產(chǎn)品純度（%）
1	1 1 1	1 2 3	1 2 3	79 93.6 88.25
2
3
4	2 2 2	1 2 3	2 3 1	83.1 80.7 67.67
5
6
7	3 3 3	1 2 3	3 1 2	65.36 81.21 79.21
8
9

 

正交試驗(yàn)誤差分析

上述9組實(shí)驗(yàn)的平均產(chǎn)率μ=79.79

K1= （A1+A1′+A1〞）/3，K2= （A2+A2′+A2〞）/3，K3= （A3+A3′+A3〞）/3

誤差總值Qt=∑（Yi－μ）2=632.17

離差平方和QA，QB，QC為Q=3×∑（Ki－μ）2，（i=1,2,3）

隨機(jī)誤差因子E的離差平方和QE為：QE=QD=Qt－QA-QB－QC

各因子的均方離差S2=Q/自由度f(wàn)

R=Kmax-Kmin

FA=SA2/SE2，F(xiàn)B=SB2/SE2，F(xiàn)C=SC2/SE2

表1-3誤差分析表

	因子A	因子B	因子C	因子E
K1	86.95	75.82	79.96
K2	77.16	85.17	85.30
K3	75.26	78.38	78.10
（K1－μ）2	51.27	15.76	0.03
（K2－μ）2	6.92	28.94	30.36
（K3－μ）2	20.52	1.99	2.56
Q	236.13	140.07	98.85	157.12
f	2	2	2	2
S2	108.07	120.03	49.43	78.56
R	11.69	9.35	7.2
F	1.38	1.53	0.63
P	＞0.1	＞0.1	＞0.1
影響程度	不顯著	不顯著	不顯著

*F0.01(2,2)=99.00；F0.05(2,2)=19.00；F0.1 (2,2)=9.00

以鉀鹽產(chǎn)率為考察指標(biāo)，由表2-4均方離差S2值大小顯示，隨機(jī)誤差因子SE2均小于SA2，SB2，SC2，即；隨機(jī)誤差對(duì)整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程的影響很小,9組實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率不同是由于因子水平不同造成的，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果是可信的。

由上表數(shù)據(jù)可以看出每個(gè)因素不同水平對(duì)結(jié)果影響強(qiáng)若順序?yàn)椋阂蛩谹1>A2>A3，B2>B3> B1，C2>C3>C1。F值大小顯示， FA=1.38 FB=1.53，F(xiàn)C=0.63，均小于 F0.1(2,2)=9.00,即在研究范圍內(nèi)各因子對(duì)鉀鹽產(chǎn)率影響都不顯著。這可能與選擇范圍小有關(guān)系。

為了直觀(guān)的考察各因子對(duì)反應(yīng)的影響程度,以產(chǎn)率為縱坐標(biāo)，每個(gè)因素水平為橫坐標(biāo)繪制因素水平—產(chǎn)率的曲線(xiàn)圖，結(jié)果如圖所示。

從上述以粗產(chǎn)品純度為評(píng)價(jià)指標(biāo)的數(shù)據(jù)分析和直觀(guān)圖可以初步確定反應(yīng)最佳條件為A1B2C2。同時(shí)以產(chǎn)率為第二個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)，確定A1B2C2為最佳條件。對(duì)上述反應(yīng)條件其進(jìn)行如下驗(yàn)證試驗(yàn)。

表1-4驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果表

試驗(yàn)號(hào)	因素			胡椒酸己二胺
	A（ml）	B（g）	C（ml）	產(chǎn)率（%）	平均值（%）
1	25	0.105	11	92.79	93.0
2	25	0.105	11	91.96
3	25	0.105	11	94.23

 

通過(guò)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)，三次實(shí)驗(yàn)粗產(chǎn)品的產(chǎn)率均較高，且三次產(chǎn)率波動(dòng)較小，同時(shí)能保證產(chǎn)品純度較高狀態(tài)，該制備條件穩(wěn)定、可行。因此確定的最佳工藝條件是適宜的，即參加反應(yīng)的胡椒酸乙酯為1.500g時(shí)，所用甲醇25ml，Na 0.105g，己二胺11ml，反應(yīng)時(shí)間48h。

2.2胡椒酸己二胺的擴(kuò)大量與產(chǎn)率的關(guān)系

擴(kuò)大量與產(chǎn)率的關(guān)系表1-5

胡椒酸乙酯用量(g)	甲 醇 用 量(ml)	Na 用 量 (g)	己 二 胺 用 量 (ml)	反 應(yīng) 時(shí) 間 (h)	反 應(yīng) 溫 度(℃)	粗 產(chǎn) 品 量 (g)	棄 物 重 結(jié) 晶 產(chǎn) 量 (g)	總 產(chǎn) 率 (%)
15	250	1.05	110	48	77.0	17.28	12.56	72.70
30	500	2.1	220	48	77.0	36.48	26.0	71.15
150	2500	10.5	1100	48	78.0	153.89	113.28	73.61
300	5000	21	2200	48	78.0	385.7	308.29	79.93

甲醇為無(wú)水乙醇

表1-6 正交試驗(yàn)的因素水平表

水 平	因素
	A甲醇用量ml	B鈉的用量g	C己二胺用量ml
1 2 3	250 500 2500	1.05 1.8 10.5	110 220 1100

表1-7正交試驗(yàn)L9（34）設(shè)計(jì)表及結(jié)果

試驗(yàn)號(hào)	因素			評(píng)價(jià)指標(biāo)
	A	B	C	粗產(chǎn)品純度（%）
1	1	1	1	79.00
2	1	2	2	77.60
3	1	3	3	78.25
4	2	1	2	72.10
5	2	2	3	75.70
6	2	3	1	67.60
7	3	1	3	69.36
8	3	2	1	74.21
9	3	3	2	79.21

 

正交試驗(yàn)誤差分析

上述9組實(shí)驗(yàn)的平均產(chǎn)率μ=74.78

K1= （A1+A1′+A1〞）/3，K2= （A2+A2′+A2〞）/3，K3= （A3+A3′+A3〞）/3

誤差總值Qt=∑（Yi－μ）2=131.52

離差平方和QA，QB，QC為Q=3×∑（Ki－μ）2，（i=1,2,3）

隨機(jī)誤差因子E的離差平方和QE為：QE=QD=Qt－QA-QB－QC

各因子的均方離差S2=Q/自由度f(wàn)

R=Kmax-Kmin

FA=SA2/SE2，F(xiàn)B=SB2/SE2，F(xiàn)C=SC2/SE2

表1-8誤差分析表

	因子A	因子B	因子C	因子E
K1	78.37	73.49	73.60
K2	71.8	75.84	76.30
K3	74.26	75.02	74.44
（K1－μ）2	12.89	1.66	1.39
（K2－μ）2	8.88	1.12	2.31
（K3－μ）2	0.27	0.058	0.12
Q	66.12	8.51	11.46	45.43
f	2	2	2	2
S2	33.06	4.26	5.73	22.72
R	6.57	2.35	2,70
F	1.46	0.19	0.25
P	＞0.1	＞0.1	＞0.1
影響程度	不顯著	不顯著	不顯著

*F0.01(2,2)=99.00；F0.05(2,2)=19.00；F0.1 (2,2)=9.00

以胡椒酸己二胺產(chǎn)率為考察指標(biāo)，由表1-8均方離差S2值大小顯示，隨機(jī)誤差因子SE2均小于SA2，SE2均大于SB2，SC2，即；隨機(jī)誤差對(duì)整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程的影響很小,9組實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率不同是由于因子水平不同造成的，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果是可信的。

由上表數(shù)據(jù)可以看出每個(gè)因素不同水平對(duì)結(jié)果影響強(qiáng)若順序?yàn)椋阂蛩谹3>A1>A2， B3> B1> B2，C2> C1> C3。F值大小顯示， FA=1.46 ，F(xiàn)B=0.19，F(xiàn)C=0.25，均小于 F0.1(2,2)=9.00,即在研究范圍內(nèi)各因子對(duì)胡椒酸乙二胺產(chǎn)率影響都不顯著。這可能與選擇范圍小有關(guān)系。

從上述以粗產(chǎn)品純度為評(píng)價(jià)指標(biāo)的數(shù)據(jù)分析,可以初步確定反應(yīng)最佳條件為A3B3C2。對(duì)上述反應(yīng)條件其進(jìn)行如下驗(yàn)證試驗(yàn)。